La P-glycoprotéine (Pgp) est un système de “ contre-transport ” énergie-dépendant qui rejette les molécules substrats hors des cellules, les rendant ainsi résistantes à différents composés cytotoxiques. La Pgp a été initialement identifiée par sa capacité à conférer le phénotype de multidrug resistance (MDR) à des cellules tumorales. La Pgp est une protéine glycosylée membranaire de 1280 acides aminés organisés en deux domaines homologues, chacun constitué de six segments transmembranaires putatifs et d’un site de liaison de l’adénosine triphosphate intracellulaire. La Pgp reconnaît et transporte une large variété de composés de structures, propriétés chimiques et pharmacologiques très diverses, comme les alcaloïdes de la Vinca, les taxanes, des agents immunosuppresseurs, des antipaludéens, des antifongiques ou des inhibiteurs des canaux calciques [1]. 

La Pgp humaine est présente à des taux importants dans les tissus sains. Elle se situe généralement au niveau de la surface apicale de nombreuses cellules épithéliales d’organes sécréteurs. La Pgp est exprimée à des taux significatifs dans l’intestin grêle, le colon, les canalicules biliaires du foie, la barrière hémato-encéphalique, la barrière hémato-testiculaire, le cortex de la glande surrénale, et les tubules proximaux rénaux [2]. Le rôle physiologique de la Pgp semble être l’excrétion de xénobiotiques toxiques et de leurs métabolites vers l’urine, la bile ou la lumière intestinale et la protection du système nerveux central. De plus, étant donné sa large spécificité de reconnaissance de substrats et sa distribution tissulaire, la Pgp peut aussi être à l’origine d’interactions pharmacocinétiques lors de la co-administration de médicaments substrats [3].

 Ainsi, au niveau intestinal, la Pgp limite la biodisponibilité per os des inhibiteurs de la protéase du VIH-1, du paclitaxel, de la cyclosporine et de certains antagonistes b-adrénergiques. La Pgp participe aussi à un phénomène de sécrétion intesti-nale, notamment pour la digoxine dont le passage à travers la muqueuse intestinale est augmenté en présence de quinidine et de vérapamil dans le modèle du sac d’intestin éversé de rat [4]. Des études menées in vivo respectivement chez le rat et l’homme montrent que le kétoconazole et le valspodar (un analogue de la cyclosporine) inhibent la Pgp intestinale et augmentent la biodisponibilité par voie orale de la digoxine [5; 6]. Au niveau intestinal, de telles interactions pourraient être mises à profit pour augmenter la biodisponibilité per os de certains médicaments faiblement absorbés en raison d’une sécrétion par la Pgp intestinale.

Le rôle de la Pgp au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) a été particulièrement mis en évidence par l’utilisation de souris déficientes pour le gène mdr1a. Chez ces souris, les concentrations intracérébrales de digoxine, de vinblastine et de cyclosporine sont beaucoup plus élevées que chez les souris de lignées sauvages. Pour les inhibiteurs de la protéase du VIH-1 amprenavir, indinavir, saquinavir, la Pgp présente dans la BHE constitue une barrière à leur passage dans le cerveau et empêche d’atteindre des concentrations thérapeutiques, créant ainsi une poche de réplication virale [7]. Le lopéramide est un opiacé d’action périphérique employé comme anti-diarrhéique et qui est un substrat de la Pgp. Chez les souris déficientes pour le gène mdr1a, le lopéramide pénètre de façon beaucoup plus importante dans le cerveau et présente des effets sur le système nerveux central similaires à ceux des opiacés. La Pgp est par conséquent la principale cause des effets périphériques du lopéramide [8]. La co-administration d’inhibiteurs de la Pgp pourrait, par compétition au niveau de sites spécifiques de la Pgp, faciliter la pénétration de médicaments substrats. La démarche inverse consiste à utiliser des agents inducteurs de la Pgp, comme la rifampicine ou la réserpine, dans le but de diminuer les réactions adverses au niveau central de composés ayant des sites d’actions périphériques [9].

 Lors de l’élimination rénale des médicaments, la Pgp joue encore un rôle important en raison de son expression au niveau des tubules proximaux rénaux. La surexpression de la Pgp rénale entraîne une protection contre les effets néphrotoxiques de la cyclosporine en augmentant son élimination [10]. La principale voie d’élimination de la digoxine est une excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Le transport de la digoxine par la Pgp rénale est inhibé en présence de quinidine ou de vérapamil. Ainsi, des interactions cliniquement importantes dans l’excrétion rénale de la digoxine peuvent s’expliquer par un seul mécanisme, qui est l’inhibition de la Pgp situé dans la membrane luminale des cellules tubulaires rénales [11; 12].

 En conclusion, le transport de xénobiotiques par la Pgp apparaît de plus en plus comme un élément clé dans les interactions pharmacocinétiques entre médicaments. L’inhibition de la Pgp peut augmenter fortement la biodisponibilité de médicaments par ailleurs mal absorbés ou bien modifier leur élimination rénale ou biliaire. Lors du développement de nouveaux principes actifs, la nécessité d’étudier les interactions médicamenteuses s’imposera pour les composés substrats ou inhibiteurs de la Pgp. Pour l’administration par voie orale, des modèles d’étude in vitro comme les cultures de cellules Caco-2 ou bien le modèle du sac d’intestin éversé de rat permettent d’étudier ces interactions à un stade précoce du développement.

P-glycoprotein (Pgp) is an energy-dependent “ counter-transport ” system which extrudes substrate drugs out of cells, thereby rendering them resistant to various cytotoxic compounds. Pgp was initially characterized in tumor cells where it produces multidrug resistance (MDR) phenotype. Pgp is a 1280 amino acid membrane protein, that is glycosylated and organized in two domains, each containing six putative transmembrane segments and an intracellular adenosine triphosphate binding site. Pgp recognizes and transports a very wide range of drugs with miscellaneous structures and chemical and pharmacological properties.Examples include Vinca alkaloids, taxanes, immunosuppresive agents, antimalarial and antifungal agents and calcium channel blockers [1]. 

Human Pgp is also expressed in significant amounts in normal tissues, usually at the apical surface of secretory epithelial cells. It is found in the small and large intestines, the biliary canalicular membrane of hepatocytes, as well as in the endothelial cells of capillaries in the brain (blood brain barrier) and testes, in the luminal membrane of renal proximal tubules and in the adrenal gland [2]. The physiological roleof Pgp appears to be to excrete toxic xenobiotics and metabolites into urine, bile and the intestinal lumen and to protect the central nervous system. Moreover, given its specificity for a large range of substrate and its tissular distribution, Pgp can also cause pharmacokinetic interactions when substrate drugs are co-administered [3].

 In the intestine, by secreting absorbed drugs Pgp limits the bioavailability of HIV-1 protease inhibitors, paclitaxel, cyclosporine, some b-adrenergic antagonists and mzny other orally administered drugs. For example, studies with digoxin show that its transport across the intestinal mucosa is enhanced in the presence of quinidine and verapamil in the rat everted gut sac model [4]. In vivo studies in rat and human show respectively that ketoconazole and valspodar (a cyclosporine analogue) inhibit intestinal Pgp and increase the oral biovailability of digoxin [5; 6]. Such interactions at the intestinal level could be turned to good use to promote the oral bioavailability of poorly absorbed drugs due to Pgp-mediated efflux.

 Insights into the role of Pgp in the blood-brain barrier (BBB) have been obtained by Pgp knock-out mice, which do not expressed the transporter. In these animals, the intracerebral concentrations of digoxin, vinblastine and cyclosporine are much higher than those observed in wild-type mice. In the case of the HIV-1 protease inhibitors amprenavir, indinavir and saquinavir, the presence of Pgp in the BBB represents a barrier to their brain entry and prevents them reaching therapeutic concentrations, thereby creating a potential sanctuary for viral replication [7]. The Pgp substrate loperamide is a peripherically acting opioid and is used as an antidiarrheal agent. In Pgp knock-out mice, its brain penetration is considerably facilitated and typical morphine-like effects can observed. Consequently, Pgp in the BBB is the major cause of the selective peripheral effects of loperamide in humans [8]. The co-administration of Pgp modulators could increase brain delivery of substrate drugs by competition at the Pgp specific sites. The opposite strategy consists in employing Pgp inducers to decrease the adverse side-effects on the central nervous system, of drugs acting in the periphery [9].

 In terms of the renal elimination of drugs, Pgp has again an important role due to its expression at the luminal membrane of renal proximal tubules. Renal Pgp overexpression generates a protection against nephrotoxic efects of cyclosporine due to an enhanced elimination [10]. The major elimination pathway of digoxin from the body is renal excretion including glomerular filtration and tubular secretion. The renal Pgp-mediated transport of digoxin is inhibited in the presence of quinidine and verapamil. Thus, clinically important drug interactions modifying the renal excretion of digoxin can be successfully explained by an unique mechanism, that is, by the inhibition of the Pgp located in the luminal membrane of renal tubular cells [11; 12].

 In summary, Pgp-mediated transport of xenobiotics appears to be a key element in drug-drug pharmacokinetic interactions. Pgp modulation can greatly enhance the bioavailability of otherwise poorly absorbed drugs or modify their renal or biliary elimination. Thus during the development of nex drugs, it will be important to evaluate drug-drug interaction on the basis of wether compounds are substrates or inhibitors of Pgp. In the case of drugs for oral administration, in vitro models such as Caco-2 monolayer cells or the rat everted gut sac enable these interactions to be studied in the early stages of development.

Références / References

[1]        Ambudkar, S., Dey, S., Hrycyna, C., Ramachandra, M., Pastan, I., Gottesman, M., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., (1999) 39, 361.

 [2]        Thiebaut, F., Tsuruo, T., Hamada, H., Gottesman, M., Pastan, I.,Willingham, M., Proc Natl Acad Sci USA, (1987)  84, 7735.

 [3]        Lo, A., Burckart, G., J. Clin. Pharmacol., (1999) 39, 995.

 [4]        Barthe, L., Bessouet, M., Woodley, J., Houin, G., Int. J. Pharm., (1998) 173, 255.

 [5]        Salphati, L. , Benet, L., Pharmacology, (1998) 56, 308.

 [6]        Kovarik, J., Rigaudy, L., Guerret, M., Gerbeau, C., Rost, K., Clin. Pharmacol. Ther., (1999) 66, 391.

 [7]        Kim, R., Fromm, M., Wandel, C., Leake, B., Wood, A., Roden, D., Wilkinson, G., J. Clin. Invest., (1998) 101, 289.

 [8]        Schinkel, A., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., (1998) 36, 9.

 [9]        Jolliet-Riant, P., Tillement, J., Fund. Clin. Pharmacol., (1999) 13, 16.

 [10]      del Moral, R., Olmo, A., Aguilar, M., O’Valle, F., Exp. Nephrol., (1998) 6, 89.

 [11]      Fromm, M., Kim, R., Stein, C., Wilkinson, G., Roden, D., Circulation, (1999) 99, 552.